乙肝相关性冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎一例

患者男，27 岁，因“双下肢反复皮疹 2 年，气促伴血肌 酐升高 20 d”入院。患者 2016 年初无明显诱因双下肢出 现较针尖稍大瘀点，压之不褪色，伴瘙痒、色素沉着，渐进 性向上发展。予外用软膏（具体不详）擦涂治疗后瘙痒稍 缓解，色素沉着无好转。病程期间皮疹反复发作，每次均 用外涂药后好转，未行进一步检查及治疗。2018 年 6 月 因皮疹加重于外院就诊，查血肌酐 86 μmol/L，考虑“过敏 性紫癜”，予口服+外用药（具体不详）治疗 1 个月余。 2018 年 8 月 3 日患者无诱因出现畏寒，伴干咳，无发热及 尿量改变，后上述症状逐渐加重，伴气促、夜间不能平卧， 24 h 尿量约 600 ml。8 月 9 日查血肌酐 245 μmol/L，后逐 渐增高，至 8 月 29 日查血肌酐 373 μmol/L。于 8 月 30 日转 本院就诊。既往史：有乙型病毒性肝炎病史 10 余年，曾 口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗 2 个月。否认高血压等病 史。入院查体：体温 36.6℃，脉搏 85 次/min，血压 133/82 mmHg。巩膜及全身皮肤未见黄染。双下肺呼吸音低，可 闻及湿啰音。心界向左扩大。肾专科检查：双下肢无水 肿，双下肢足部及胫前皮肤有散在褐色色素沉着。血常 规：血红蛋白 83 g/L。尿沉渣：红细胞计数 600 个/L，尿蛋 白定性3+；尿总蛋白2.847 g/24 h。血生化：白蛋白31.0 g/L， 总胆固醇 5.24 mmol/L，血肌酐 379.6 μmol/L，肾小球滤过率 25.29 ml·min-1·(1.73 m2)-1，尿酸725.9 μmol/L。补体 C3 0.54 g/L，补体 C4 0.02 g/L。乙肝表面抗原阳性（+），e 抗原阳性 （+），核心抗体 IgG 阳性（+），HBV⁃DNA 4.16×107 IU/ml； 血、尿免疫固定电泳均为 IgM Κ型 M 蛋白弱阳性，冷球蛋 白定性阳性（+），定量 1.89 g/L。冷球蛋白分型：Κ型 IgM 单克隆+IgG 多克隆Ⅱ型冷球蛋白。冷球蛋白检测方法： 血标本从抽血到送检过程中始终保持 37℃～39℃，抽血 针、抽血管使用前先预温，抽取患者血标本不少于 10 ml， 同步抽取患者家属 10 ml 血标本作为对照。4℃静置冷沉 淀物，持续观察 5～7 d。如出现阳性沉淀先回报定性结 果，7 d 后回报定量及分型结果。通过肉眼观察是否出现 血清沉淀明确冷球蛋白定性，用冷沉淀比容法进行定量 检测，用免疫固定电泳法进行冷球蛋白分型。冷球蛋白 血清冷凝集试验阳性。丙肝抗原及抗体、免疫球蛋白全 套、血+尿本周氏蛋白、类风湿因子、抗心磷脂抗体、狼疮 全套、血管炎三项、HIV、梅毒等检测均为阴性。彩色超 声检查示：左心增大；双侧胸腔积液；肝、脾肿大；右侧输 尿管结石、上段扩张并右肾中度积水；右肾结石；双肾实 质 弥 漫 性 病 变（左 肾 141 mm×57 mm，右 肾 140 mm×67 mm）；腹腔积液。骨髓穿刺检查示：骨髓增生活跃。肾穿 刺活检病理检查示：光镜（左肾下极组织）下可见 24 个肾 小球，7 个肾小球伴细胞性新月体形成，余肾小球系膜细 胞及系膜基质弥漫性中⁃重度增生，多个节段可见“双轨 征”形成。多个节段毛细血管袢内可见 PAS 强阳性类血 栓样物质。肾小管：部分小管刷状缘脱落、上皮细胞扁平。肾间质水肿。部分小动脉壁增厚。免疫荧光检查： 可见 1 个肾小球，IgG（+），IgM（2+），κ链（2+），λ链（2+）花 环状沉积于毛细血管袢以及节段性系膜区，IgA（-），C1q （-），C3（-），Fib（-）。免疫组化检查：HBsAg（-）、HBcAg （-），见图 1A、B、C、D。电镜检查：部分毛细血管腔内有 白细胞及成团蛋白性物质充盈、填塞；多小段基底膜内 侧、内皮下有云雾状、不规则状电子致密物，小灶上皮侧 有云雾状电子致密物。小结：肾小球部分细胞增多并有 血栓样结构及新月体形成、电子致密物沉着，见图 1E、F。 病理诊断：膜增生性肾小球肾炎，继发性冷球蛋白血症相 关性肾损害。根据以上病史、实验室及病理检查结果，临 床诊断：乙肝相关性冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎。 予甲基泼尼松龙 80 mg/d 静滴（9 月 10 日至 9 月 18 日）、40 mg/d 静滴（9 月 19 日至 9 月 30 日）；环磷酰胺总量 1 g（9 月 19 日 0.4 g、9 月 20 日 0.6 g）免疫抑制治疗；抗乙肝病毒药 物；血浆置换（9 月 14 日、9 月 17 日、9 月 18 日、9 月 19 日共 4 次，每次置换量 1600～2000 ml）及对症治疗后，患者肾 功能逐渐恢复正常，血冷球蛋白定量降低，症状明显好 转。于 10 月 1 日出院后，口服甲基泼尼松龙 40 mg/d（每 周减 4 mg，减至 24 mg/d 时维持，根据病情调整激素减量 时间）；恩替卡韦+阿德福韦酯抗病毒（经 3 个月恩替卡韦 抗乙肝病毒治疗后，复查 HBV⁃DNA 定量仍未转阴，且 HBV⁃DNA 拷贝数无明显下降，考虑耐药可能，故予恩替 卡韦联合阿德福韦酯抗病毒治疗）；降尿蛋白等治疗，并 且每月予环磷酰胺 0.8 g 治疗，直至累积剂量达到 6～8 g。 2018 年 10 月 24 至 26 日 复 查 血 肌 酐 99.9 μmol/L，HBV ⁃ DNA 3.12×104 IU/ml，冷球蛋白定量 0.95 g/L、尿蛋白定量 1.715 g/24 h。目前仍在抗乙肝病毒治疗中，激素规律减 量，现已减至 24 mg/d，继续每月予环磷酰胺治疗，直至达 到最大累积剂量。目前患者仍在规律随访中。 讨论 冷球蛋白血症定义为血清中持续存在异常免 疫球蛋白，后者在低温下沉淀并在升温时再次溶解。 Ⅰ型冷球蛋白血症仅由单克隆免疫球蛋白组成，常见于 多发性骨髓瘤等淋巴增生性疾病；Ⅱ型由单克隆免疫球 蛋白与多克隆免疫球蛋白混合组成，常见 HCV 感染、自身 免疫或淋巴增生性疾病；Ⅲ型由多株多克隆免疫球蛋白 组成复合物，主要见于 HCV 感染和自身免疫性疾病。 Ⅱ型及Ⅲ型被称为混合型冷球蛋白血症，主要影响皮肤、 关节、周围神经系统和肾脏[1，8，11]。部分Ⅱ型冷球蛋白血 症患者存在肾脏损害，其中膜增生性肾小球肾炎是最常 见的肾脏病变类型，HCV 感染是混合型冷球蛋白血症及 冷球蛋白血症相关肾小球肾炎（CGN）的主要病因，目前 报道的案例大部分与 HCV 相关。虽然中国 HBV 发病率 远高于 HCV，但目前关于 HBV 感染所致冷球蛋白血症及 CGN 的报道罕见，其发病机制为 HBV 感染对 B 细胞的慢 性刺激导致 B 细胞发生异常克隆性增殖，导致冷球蛋白 产生。CGN 患者进展至终末期肾脏病（ESRD）的比例在 10%左右。Roccatello 等[9]和 Tarantino 等[10] 研究发现，肾活 检时年龄＞50 岁、Scr 升高是患者进入 ESRD 的独立危险 因素。国内有研究证实，血清单克隆免疫球蛋白阳性是 CGN 患者肾脏预后差的独立危险因素[2-3，5]。 本例患者因反复发作皮肤紫癜伴血肌酐进行性升高 入院，临床表现为肾炎综合征，乙肝病毒抗原及病毒定 量、血清冷球蛋白定性及定量均为阳性；肾穿刺活检病理 光镜下多个节段可见“双轨征”形成，可见 PAS 强阳性类 血栓样物质；电镜下见血栓样结构及新月体形成、电子致 密物沉着，符合膜增生性肾小球肾炎。使用甲基泼尼松 龙+环磷酰胺抑制免疫反应、血浆置换、抗乙肝病毒及对 症支持治疗后，肾功能逐渐恢复正常，符合乙肝相关性冷 球蛋白血症相关性肾小球肾炎诊断。据报道，抗病毒核 苷类似物（包括恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定等）治疗 HBV 相关性冷球蛋白血症血管炎患者是安全有效的，对 于此类患者，建议长期口服抗病毒药物。如合并肾功能 损害等严重并发症，可应用激素、免疫抑制剂、血浆置换 等治疗，但目前对于乙肝相关性冷球蛋白血症相关性肾 小球肾炎患者抗病毒及相关治疗方案未见明确指南推 荐[4，6-7]。利妥昔单抗是能与 B 细胞表面抗原 CD20 结合的 嵌合型单克隆抗体，使用利妥昔单抗能有效清除体内 B 细胞及浆细胞，干扰单克隆 IgM 和冷球蛋白的合成[12]，有研究表明利妥昔单抗对于膜增生性肾小球肾炎治疗有 效，在丙型病毒肝炎相关的混合冷球蛋白血症患者中，利 妥昔单抗对于肾和肾外损害均有效，且不良反应小，也可 减少激素用量[13-14]，但关于利妥昔单抗用于治疗乙肝相关 性冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎的研究极少。 临床上丙肝病毒相关性冷球蛋白血症肾损害较常 见，而本例患者丙肝病毒阴性，既往有乙肝病史，临床表 现为过敏性紫癜合并感染，伴有急性肾功能不全、血尿、 蛋白尿及补体下降，上述临床表现并不少见，但乙肝相关 性冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎罕见。因此，临床上 对乙型病毒性肝炎合并紫癜、尿检或肾功能异常、非类风 湿疾病相关性类风湿因子阳性、补体下降的患者应考虑 冷球蛋白血症可能，需行冷球蛋白检测确诊，合并肾损害 患者应行肾脏病理学检查进一步明确[5]。本病例对临床 医生提高对乙肝相关冷球蛋白血症性肾炎的认识有一定 帮助。 综上所述，冷球蛋白血症性肾炎临床表现不典型，诊 断上易出现假阳性或假阴性可能，常被临床医生漏诊或 误诊。因此，需加强临床医生对冷球蛋白血症性肾炎的 认识，尤其需重视肾脏病理特征以协助诊断，及早诊治， 降低病死率，改善患者预后[3]。